非天然氨基酸修饰的内吗啡肽类似物构效关系及药理活性研究
阿片系统是疼痛研究的重要靶点,研究发现主要有三种经典的阿片受体:μ-阿片受体(MOR)、δ-阿片受体(DOR)、κ-阿片受体(KOR)在疼痛调节中发挥重要作用。阿片肽是一类内源性的神经递质,在其被发现后得到了广泛研究。
1997年,一类μ-阿片受体的内源性配体--内吗啡肽-1和内吗啡肽-2从人脑和牛脑中被分别发现,它们参与诸多生理调节尤其是在是在痛觉方面的调节,因此被视为潜在的可以替代吗啡的深层次痛觉调节药物。然而内吗啡肽的生理药理学研究也表现出酶解稳定性差、镇痛作用不持久、难以透过血脑屏障等缺陷,从而限制了其在临床方面的应用,因此开发镇痛作用强,副作用小的阿片肽药物具有重要的意义。
化学修饰多肽特别是引入非天然氨基酸方法在研究结构和功能应用方面有非常重要的作用,通过基团替换原有的天然结构能够进一步探讨天然配体的构效关系,成为近年来多肽药物研发领域的研究热点之一。我们从研究内吗啡肽构效关系的角度出发,构建了一类新型的具有结构限制性特征的非天然β氨基酸:α-烯基-β-氨基丙酸(Map),并将其引入到内吗啡肽不同氨基酸位点中。
通过多 ...