新型ALK抑制剂的设计、合成及生物活性评价和类药性化合物库的构建
恶性肿瘤严重威胁人类健康,现已成为全球最大的公共卫生问题之一。研究表明,间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因的形成导致ALK基因活化,异常的ALK活性可以抑制细胞凋亡,对恶性肿瘤的发生和发展起了重要作用,因此ALK已成为抗肿瘤药物设计开发的重要靶点。
克唑替尼(Crizotinib)作为第一个上市的ALK抑制剂,对ALK阳性的非小细胞肺癌有着良好的疗效。然而,Crizotinib在使用一段时间后出现耐药性问题,导致肿瘤细胞对药物的脱敏。
因此,对Crizotinib进行结构优化,开发新型ALK抑制剂从而提高药物与靶蛋白的结合亲和力具有重要的科学意义。本论文第一、二部分对文献报道的小分子ALK抑制剂的构效关系、配体-ALKL1196M受体蛋白结合模式进行了综述,基于药物设计的拼合原理,设计合成了四类含2-吡啶酮的2-氨基吡啶类衍生物。
Sybyl/Flexidock分子对接结果表明,2-吡啶酮的羰基与ALKL1196M的 Asp1203有一定的氢键作用。对合成的化合物进行了体外肿瘤细胞筛选,部分化合物对Karpas299(N ...