新型秋水仙碱位点抑制剂（CBSIs）的构效关系及抗肿瘤机制研究
与长春碱位点和紫杉烷结合位点的微管抑制剂相比,秋水仙碱位点抑制剂具有如下优点:(1)能够克服多药耐药,尤其是使用紫杉醇或多烯紫杉醇带来的多药耐药;(2)有较好的药代动力学性质与水溶性;(3)一些秋水仙碱位点抑制剂不需要表面活性剂溶解,可以避免表面活性剂带来的过敏反应等副作用。同时,秋水仙碱位点微管蛋白聚合抑制剂仅有进入临床阶段的小分子,还没有被FDA批准上市的抗癌药物。
因此,研究开发新型的秋水仙碱位点微管蛋白聚合抑制剂具有重要意义。本论文合成了七个系列秋水仙碱位点微管蛋白聚合抑制剂,分析其构效关系,评估其体内外抗肿瘤作用机制:1.基于β-内酰胺等结构的抗肿瘤作用和3,4,5-三甲氧基苯环等片段的抗微管作用,通过分子杂交原理,设计了7个系列具有抗肿瘤活性的秋水仙碱位点微管蛋白聚合抑制剂。
本论文的新型秋水仙碱位点抑制剂分别为:β-内酰胺类、芳香杂环硫醚类、苯并噻唑类、1,2,3-三氮唑类、二氢吲哚类、查尔酮-氨基二硫代甲酸酯类和噻吩类化合物。通过Wolff重排、[2+2]环加成、氧化反应、click反应等合成了136个目标 ...