新型广谱PI3K-mTOR双靶点抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究
PI3K-AKT-mTOR信号通路在细胞的生命进程中发挥着至关重要的作用,包括细胞的存活、生长、增殖、分化及凋亡等生理病理过程,该信号通路的失调将会引发多种肿瘤疾病的发生,因而PI3K激酶成为肿瘤治疗的重要靶点之一。但是,迄今为止只有单靶点的广谱型PI3K抑制剂Copanlisib和亚型特异性PI3K抑制剂Idelalisib两个药物成功上市,而广谱型PI3K-mTOR双靶点抑制剂没有一个药物获批上市。
因此,开发临床活性好、毒性低的广谱PI3K-mTOR抑制剂显得尤为迫切和必要。借助计算机辅助药物设计并结合相关文献报道,在GSK2126458结构的基础上采用骨架跃迁和生物电子等排体策略,设计并合成了3个不同连接基团的系列化合物（Series 1、Series 2和Series 3）。
通过构效关系研究并结合体外抗癌细胞增殖的细胞活性,发现连接基团为1,3,4-噁二唑的化合物PO-1023不管是对PI3K各个亚型和mTOR激酶还是对各种癌细胞的增殖都有很好的抑制作用。化合物PO-1023对激酶的抑制作用比上市的广谱PI ...