新型α7 nAChR正向变构调节剂及激动剂的药理学评价
Alpha7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 n ACh R)属于配体门控离子通道超家族的一员,该受体通道是由五个相同亚基组成的同源五聚体,对钙离子有较高的通透性,在介导神经递质释放和突触传递中发挥重要的生理功能。研究表明,α7功能损伤与神经精神疾病如精神分裂症和阿尔茨海默病的认知功能障碍密切相关。
因此,研发特异性的通道调节剂增强α7 n ACh R功能,对治疗神经精神疾病的认知功能障碍具有重要的现实意义。研究表明,增强α7受体功能的化合物主要分为两类:激动剂和正向变构调节剂(positive allosteric modulator,PAM)。
激动剂能够使α7通道开放,钙离子内流,引发一系列生物学效应;正向变构调节剂则能增强内源性激动剂乙酰胆碱激活α7受体的功能,电生理方面表现为增强特异性电流或者延缓通道脱敏(关闭)时间。基于其宏观的效应,将PAM分为Type I和Type II两种类型。
I型PAM能够增强激动剂诱发的电流强度,但是不能延缓脱敏时间;而II型PAM,不仅能够增强激动剂诱发的电流强度,而且也能延缓脱敏时间。研究目的: ...