2010年，五都选举期间，11月26日连胜文遭枪伤事件，由柯文哲负责指挥外科急救团队。在台湾大学医学院附设医院医疗团队的照护下，连胜文复原快速，三日之后就可进食。当时外界怀疑连胜文枪伤事件是造假或夸大，柯文哲出面驳斥
2011年8月，发生台大医院误植艾滋病患器官案，因为身为创伤部主任，也是器官移植作业流程的制定者，柯文哲自请处份，以避免实际执行移植的年轻医生受到重罚。隔年八月遭监察院弹劾，医界人士发起连署，对监察院表示不满。
2012年，柯文哲加入前“总统”陈水扁医疗团队。接受访问时，多次主张应让陈水扁保外就医，但未得到法务部同意。
2013年6月，其学生曾御慈女医师遭一男子酒后驾车撞击，送至亚东医院，柯文哲亲至医院指挥急救，但最终仍不治。
2013年7月，陆军下士洪仲丘被虐死事件爆发，家属央托高大成法医协助调查，高法医将资料转交柯文哲研究，柯文哲发现“确实有些数据怪怪的。”
8月18日，公务员惩戒委员会，因艾滋器官移植案，认为柯文哲有疏失，决议将柯文哲降两级。8月20日，其妻陈佩琪召开记者会，对此决议表示不满，认为公惩会是用出事之后才改的器官劝募流程，来认定柯文哲有疏失，台大医院也未对外说明真相。

2013/9/27

柯文哲特别前往市议会拜会，表示：有意愿投入台北市长选战。台大医师柯文哲：“我有意愿出来选，整个台湾社会更好。”
2014年11月29日，以58.2%的得票率击败连胜文，赢得台北市长选举，当选下一届台北市长。