不可思议 | 华人学者齐发声，同时发表4篇Cell，在这些领域取得重大进展（袁钧瑛，骆利群，韩珉，沈康）

2018年8月23日，华人学者连续发表4篇Cell。这4篇文章分别是：哈佛医学院与中科院上海有机研究所合作，袁钧瑛团队发表题为“TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging”的研究论文，该文章揭示了衰老通过减少TAK1表达促进RIPK1活化，TAK1表达与遗传风险因子协同作用以促进ALS / FTD的发作；斯坦福大学骆利群研究组发表题为“Anatomically Defined and Functionally Distinct Dorsal Raphe Serotonin Sub-systems”的研究论文，该论文揭示了皮质下和皮层突出的5-羟色胺神经元在DR内具有不同的细胞 - 体分布，并差异地共表达囊泡谷氨酸转运蛋白，同时从解剖学定义和功能不同的背侧中缝5-羟色胺子系统；科罗拉多大学韩珉研究组发表题为“Microbial Siderophore Enterobactin Promotes Mitochondrial Iron Uptake and Development of the Host via Interaction with ATP Synthase”的研究论文，该论文发现了Ent在支持秀丽隐杆线虫生长和不稳定的铁池中的意外和显著作用。该研究揭示了共生细菌与其宿主之间“铁拔河”的独特范例，以及线粒体铁摄取和体内平衡的重要机制；斯坦福大学沈康等团队发表题为“The THO Complex Coordinates Transcripts for Synapse Development and Dopamine Neuron Survival”的研究论文，该论文确定保守的THO核输出复合物（THOC）作为线虫多巴胺能神经元突触前发育的重要调节因子，研究结果认为核输出机制可以选择特定的mRNA，并成为神经元分化和存活的限速步骤。

1.袁钧瑛团队揭示TBK1在发育和衰老过程中抑制RIPK1驱动的细胞凋亡和炎症

衰老是遗传性和散发性神经退行性疾病的主要危险因素。然而，尚不清楚衰老如何与遗传易感性相互作用以促进神经变性。在这里，哈佛医学院与中科院上海有机研究所合作，袁钧瑛团队揭示TBK1功能的部分丧失，这是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）合并症的主要遗传原因，导致年龄依赖性神经变性。

该研究还显示TBK1是RIPK1的内源性抑制剂，并且Tbk1 - / - 小鼠的胚胎致死性依赖于RIPK1激酶活性。在衰老的人类大脑中，另一种内源性RIPK1抑制剂TAK1表现出显著的降低。该研究显示在Tbk1 +/-小鼠中，减少的髓样TAK1表达促进ALS / FTD的所有关键标志，包括神经炎症，TDP-43聚集，轴突变性，神经元丢失和行为缺陷，其在抑制RIPK1时被阻断。因此，衰老通过减少TAK1表达促进RIPK1活化，TAK1表达与遗传风险因子协同作用以促进ALS / FTD的发作。

2.斯坦福大学骆利群研究组揭示解剖学定义和功能不同的背侧中缝5-羟色胺子系统

5-羟色胺系统有力地调节健康和疾病中的生理和行为。它是治疗抑郁症和焦虑症最广泛使用的药物靶点，抑郁症已成为全球残疾的主要原因。然而，关于血5-羟色胺系统如何组织以实现其多样化功能的基于生理学和环路的理论仍然是难以捉摸的。

5-羟色胺能纤维起源于脑干中的一些离散核，但支配整个哺乳动物大脑。背中缝（DR）核在小鼠脑中含有约35％的~26,000个产生5-羟色胺的神经元，并且是前脑5-羟色胺能神经支配的主要来源。尽管有大量文献报道，但缺乏对DR5-羟色胺系统主要功能的共识。

背中缝（DR）构成前脑的主要5-羟色胺能输入，并调节各种功能和大脑状态，包括情绪，焦虑，感觉和运动功能。迄今为止，大多数功能研究都将DR 5-羟色胺神经元作为单一群体进行治疗。

使用病毒遗传方法，斯坦福大学骆利群研究组发现皮质下和皮层突出的血清素神经元在DR内具有不同的细胞 - 体分布，并差异地共表达囊泡谷氨酸转运蛋白。此外，杏仁核和额叶皮质投射DR5-羟色胺神经元具有很大程度上互补的全脑抵押模式，接收来自突触前伴侣的偏向输入，并且表现出对厌恶刺激的相反反应。这些结果提供了令人信服的证据，证明DR 5-羟色胺系统包含在输入和输出连接，生理反应特性和行为功能方面不同的并行子系统。

3.科罗拉多大学韩珉揭示微生物铁载体肠杆菌素通过与ATP合成酶的相互作用促进线粒体铁的摄取和宿主的发育

阐明宿主动物中单个微生物群衍生分子的益处对于理解人类与其微生物群之间的共生关系非常重要。细菌分泌的肠杆菌素（Ent）是铁清除铁载体，对宿主具有假定的负面影响。然而，人类肠道中产生Ent的共生细菌的高流行率，提出了关于有利地使用Ent的潜在宿主机制的有趣问题。

科罗拉多大学韩珉团队发现了Ent在支持秀丽隐杆线虫生长和不稳定的铁池中的意外和显著作用。韩珉团队显示Ent促进线粒体铁摄取，并且令人惊讶地通过与ATP合酶α亚基结合而起作用，所述ATP合酶α亚基在线粒体内部起作用并且独立于ATP合酶。韩珉团队还证明了哺乳动物细胞中这种机制的保守性。该研究揭示了共生细菌与其宿主之间“铁拔河”的独特范例，以及线粒体铁摄取和体内平衡的重要机制。

4.斯坦福大学沈康等团队揭示THO复合物协调转录物用于突触发育和多巴胺神经元存活

突触小泡和活性区蛋白是突触发生所必需的。这些蛋白质的协同合成的分子机制尚不清楚。使用正向遗传筛选，研究人员确定保守的THO核输出复合物（THOC）作为线虫多巴胺能神经元突触前发育的重要调节因子。

在THOC突变体中，突触信使RNA保留在细胞核中，导致突触蛋白表达显著降低，接近完全丧失突触，并损害多巴胺功能。 CRE结合蛋白（CREB）与THOC相互作用以标记突触转录物以进行有效的核输出。在小鼠多巴胺能神经元中Thoc5（THOC亚基）的缺失导致黑质致密体中突触维持和随后神经元死亡的严重缺陷。这些细胞缺陷导致废除多巴胺释放，共济失调和动物死亡。总之，研究结果认为核输出机制可以选择特定的mRNA，并成为神经元分化和存活的限速步骤。

【iNature】2018.08.24