第一个补丁

2018年诺贝尔医学奖颁给了美国的詹姆斯艾利森和日本的本庶佑，以表彰他们在癌症免疫疗法上做出的开创性工作。免疫疗法，是当年的十大科技突破之首。

艾莉森找到的CTLA-4蛋白是人类首个被发现的“免疫检查点”，也就是癌细胞和T细胞对的暗号。艾莉森提出了一种全新的对抗癌症思路，他设计了一种药物专门结合CTLA-4蛋白，破坏这个暗号系统，于是，T细胞就开始重新追杀癌细胞。

2011年FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤的新药Yervoy，正是基于这个原理。

但事情很棘手，因为T细胞的CTLA-4蛋白被破坏，很多用CTLA-4暗号的正常细胞也被T细胞杀死了。很多患者得了严重的自身免疫缺陷疾病，癌症患者最忌讳的就是降低免疫力，这很容易引起癌细胞的反扑。

所幸，日本科学家本庶佑发现了另一个重要的暗号：PD-1。

PD-1是当前医学界大热的研究点，原因有二：第一，正常细胞不太喜欢用这个暗号；第二，癌细胞特别喜欢用这个暗号。

这还有啥好说的，2014年FDA批准了两个新药，欧狄沃和可瑞达，专门破坏T细胞上的PD-1蛋白，可以用来治疗：黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、胃癌……

一种药可以治疗这么多癌症，也就电线杆上的广告才敢说。不过PD-1的广告可不是贴在电线杆上的，而是美国前总统卡特的背书。

2015年8月，90岁高龄的美国前总统卡特诊断出黑色素瘤，这是一种恶性程度极高的癌症，晚期的五年生存率只有5%！90岁的高龄无法化疗，而且癌细胞已经扩散到肝脏和大脑，这情况，就是大罗神仙下凡，也只能准备后事了。

但奇迹就这么发生了，可瑞达治疗仅仅4个月后，卡特体内的肿瘤彻底消失了！现在已经过去了4年半，卡特依然活奔乱跳，最近有消息说，94岁的卡特和朋友们去猎火鸡而摔断了臀骨……癌症估计是痊愈了。

当然，不是每个人都像卡特这么幸运，晚期恶性黑色素瘤患者经过PD-1抑制剂治疗后，五年生存率只是提高到了30%-40%，而且有少部分患者出现了不同程度的免疫性炎症。因为很多用PD-1暗号的正常细胞也被T细胞杀死了，甚至还有万分之六的概率导致免疫性心肌炎，这是一种死亡率极高的疾病。

科学家又仔细研究了癌细胞对暗号的过程，发现癌细胞是产生了一种叫PD-L1的蛋白去结合T细胞上的PD-1蛋白，也就是说，癌细胞是用PD-L1蛋白对的暗号，这下就好办了。

2016年FDA批准了第一款PD-L1抑制剂，其原理是结合癌细胞的PD-L1蛋白，使癌细胞没法对上T细胞的暗号。话说，小盆友能分得清PD-1和PD-L1的区别吧。

截止2018年底FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂已经有6款了。除此之外，2018年12月中国国家药品监督管理局正式批准了国内首个自主研发的PD-1抑制剂，君实生物的拓益。和凯美纳一样，这也是中国医药界一个不小的突破。

PD-1/PD-L1抑制剂可以治疗几十种癌症，就是疗效仍不稳定，很多时候T细胞面对癌细胞还是有点发懵，可一旦有效基本就是治愈！本僧得强调一遍，一旦有效就是治愈，这是传统化疗药无法比拟的优势！

更重要的是，与癌症的这场战争中，人类终于看到了胜利的曙光，虽然只是曙光。

第二个补丁

科学家除了对“能对暗号的癌细胞”穷追猛打，对“不放信号的癌细胞”也没有手软。

这类癌细胞因为不发出MHC信号而躲过了免疫系统的检查，于是，科学家就把免疫细胞提取出来，直接人为加上一套新的识别系统，使其能找到不放MHC信号的隐藏癌细胞，这就是：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简称CAR-T。

美国小女孩Emily是全球第一个试验CAR-T疗法的儿童，这也让CAR-T名声大噪。

2012年6岁的Emily在急性淋巴性白血病两次复发后，已是回天无术，濒临死亡。宾夕法尼亚大学的科学家在征求家人同意后，死马当活马医，采用了当时并未被批准的CAR-T疗法。

他们在癌细胞表面发现了一个特殊的蛋白：CD19蛋白，于是科学家提取了Emily的免疫细胞后，加上了一套能识别CD19蛋白的系统，体外培养增殖后，再重新注入体内。

然后，重回体内的T细胞开始疯狂攻击任何带有CD19蛋白的细胞，激烈的战斗使Emily身体状况更加危急，靠着呼吸机熬过了2周。

随后医生给艾米丽使用了免疫抑制药物，终于让发狂的T细胞冷静了下来。仅仅几个小时，Emily的情况迅速好转，在第二天的7岁生日时醒了过来。再一检查，体内的癌细胞已经完全消失。

直到现在，癌症一直没有复发，Emily每年都会拿着一块“cancer free”的牌子来纪念这个奇迹。

2017年FDA正式批准了首个CAR-T疗法。

CAR-T疗法斩获虽丰，但癌细胞还是顶住了攻势，因为像CD19蛋白这样的靶点并不好找。Emily的癌症是淋巴B细胞癌变引起的，而人体细胞只有淋巴B细胞才有CD19蛋白，所以科学家才会把CD19蛋白作为靶点。可这样会误伤正常的淋巴B细胞，所以Emily必须要注射免疫球蛋白来维持免疫力。

CAR-T疗法对淋巴B细胞引起的急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤比较显著，还有一些不太成熟的研究：以ERRB2为靶点治疗肺癌，以前列腺特异性抗原为靶点治疗前列腺癌，以CAIX为靶点治疗肾癌，以Lewis Y为靶点治疗卵巢癌，等等，要走的路还很长。

CAR-T目前无法为人类取得彻底胜利。

再打第二个补丁

顽强的科学家再次发动了新一轮攻势。

癌细胞其实有很多异常蛋白，这些蛋白若是单独出现，早就被免疫系统收拾干净了，正如进入体内的感冒病毒。但是因为有癌细胞的庇护，这些异常蛋白的MHC信号被屏蔽了。

这一轮进攻重点是：解除癌细胞的屏蔽。

科学家把癌细胞提取出来后，找出那些异常蛋白，然后人工合成，再把这些裸露的异常蛋白注入体内。这个工作极其复杂，复杂到本僧都不想多说。

这些异常蛋白大摇大摆进入体内，没了癌细胞庇护，自然不可能躲过免疫系统的侦查，很快蛋白特征就汇报给了总部。接着，T细胞大军出征，攻击任何带有这种蛋白特征的入侵者。于是，一脸懵逼的癌细胞就糟了池鱼之殃。

这过程和疫苗原理有几分类似，被称为“个性化癌症疫苗”，但其实这不算疫苗。

美国波士顿达纳-法伯癌症研究所和德国缅因兹大学，首次在临床试验中使用癌症疫苗治疗取得成功，两组团队的研究成果同时发表在2017年7月的《自然》上。

一共有19位黑色素瘤患者参与试验，美国科学家为每位患者找到了20多种异常蛋白，德国科学家则找到了10多种异常蛋白，将这些蛋白重新注入人体后，激发了T细胞的强烈应答。

19位患者中，12人肿瘤完全消失且无复发，3人在接受辅助治疗后肿瘤也完全消失，1人肿瘤明显缩小，还有3人实在是病情过于严重。

这无疑让人类战胜癌症的曙光又多了几分。

攻守之势异也

癌细胞和免疫系统的对抗很像是电子对抗，双方都在破解对方的密码。

靶向药是我们破解了癌细胞的密码，所以癌细胞只要更改密码就会产生耐药性，搞得我们很被动。

免疫疗法则刚好相反，癌细胞破了免疫系统的密码才发展成癌症，当我们更改了免疫系统的密码，T细胞又重新杀得癌细胞丢盔弃甲。

不过，就是太贵了，听说五百万级别......

最新战况

人类对癌症的第一波总攻可谓气势汹汹，攻城掠地，战功硕硕，但殊死搏斗的癌细胞也爆发出了惊人战力。

2019年3月《自然》杂志为我们呈现了最新战况。在美国小女孩Emily身上创造奇迹的CAR-T细胞免疫疗法遭遇了有史以来最激烈的反扑，复发案例屡见不鲜。

你绝对想不到，狡猾的癌细胞将CD19蛋白这个靶点转移到了T细胞身上，使得T细胞自相残杀，直至消耗殆尽，残存的癌细胞趁机再度壮大。

现在，科学家又在谋划新一轮的反攻方案。加州大学已经从免疫系统里又找到了一位战力爆表的盟友：自然杀伤细胞。这哥们儿已经展现出比T细胞还要强大的潜力，很可能是下一次进攻的主力之一。

战略相持

无论悲观者把癌症描绘得多恐怖，也无论乐观者把免疫疗法说得多神奇，本僧个人以为，人类与癌症的这场战争至少是进入战略相持阶段了，人类虽然收复了很多阵地，但依然有不少啃不动的硬骨头。

本文特意加了很多时间点，仔细看看这些时间点，我们可以明显感受到人类对抗癌症时那种蓬勃向上的气象！

为什么我总是呼吁大家热爱科学，今天总算找到了最硬的理由：将来有一天，当我们遭遇癌症的时候，你就会从心底里期盼，期盼科技能发展得再快一点！也许多活一天，就能听到人类反攻的号角：死神，再见！