几类抗肿瘤激酶抑制剂的定量构效关系及分子对接研究
激酶抑制剂的分子设计是抗肿瘤药物研发的热点。本论文围绕几类重要的抗肿瘤激酶抑制剂开展定量构效关系和分子对接研究,旨在为设计新型的激酶抑制剂提供理论指导。
论文分为四个部分。第一章对激酶、激酶抑制剂、QSAR及分子对接方法进行了概述。
在QSAR部分,重点对分子表面静电势及其导出描述符以及近年来发展起来的各种建模方法(包括支持向量机和高斯过程等)作了相关介绍。第二章围绕靛玉红类激酶抑制剂的定量构效关系开展研究。
首先,对各种靛玉红类CDK1、CDK5、GSK-3β及DRAK2抑制剂,采用多元线性回归方法,分别建立了基于分子片段表面静电势参数的2D-QSAR模型。结果表明:对CDK1抑制活性而言,X片段和R1,R2取代基区域静电相互作用的趋势(σ2)对活性影响至关重要;对CDK5抑制活性而言,X片段独立的正静电势的平均值,R1取代基独立的静电势的分离度以及R2取代基独立的负的静电势的平均值对活性影响最为显著;对GSK-3β抑制活性而言,对其抑制活性影响较显著的是R1和R2取代基区域独立静电势的分离度,R3和R4区域正的静电势的分离度等因素, ...