青蒿素缩环二聚体和PI3Kα突变体抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性研究
众所周知,癌症是当前威胁人类健康的第一杀手,新型抗肿瘤药物的研发也一直是社会关注的重点。由于肿瘤疾病的多样性和复杂性,许多抗肿瘤药物在临床使用中经常出现各类毒副作用。
因此提高抗肿瘤药物的靶向性和选择性,开发既可高效的杀灭肿瘤组织又可降低对正常组织毒副作用的抗癌药物具有重大而深远的意义。基于此,本论文拟采用两种策略开展抗肿瘤药物研究工作。
其一,利用天然产物毒副作用小的优点,以其分子骨架为基础,设计天然产物的新型衍生物,并提高其抗肿瘤活性。其二,针对肿瘤组织中某些特异存在的异常基因突变现象,通过高通量筛选技术获得先导化合物,然后进行结构优化得到全新骨架的小分子蛋白抑制剂。
这类抑制剂精准靶向突变基因表达的蛋白,具有较强抗肿瘤活性,同时毒副作用较低。本论文分为以下几部分:Ⅰ.青蒿素五元缩环二聚体青蒿素及其衍生物是一类含三氧杂环倍半萜烯结构的具有多种生物活性的化合物。
目前,青蒿素及其衍生物已经成为抗疟疾临床治疗的一线用药,而且安全无毒副作用。在抗肿瘤药物研发领域,青蒿素也被广泛关注。
但是相对较差的抗肿瘤活性和代谢稳定 ...