天然产物荜拔酰胺的结构优化、合成和抗肿瘤活性评价
荜拔酰胺是具有多种药理活性的天然生物碱,对肿瘤细胞具有特异性的细胞毒作用,对正常细胞无影响。目前对荜拔酰胺的研究相对较少,存在的溶解性低、作用机制未完全阐明等仍未解决,使得有必要对荜拔酰胺进行结构优化、构效关系探讨和作用机制研究。
根据Michael受体理论,保留关键的荜拔酰胺Michael共轭加成结合位点,利用骨架迁越、电子等排等原理,我们分别对荜拔酰胺的C2位、C7位以及苯环进行修饰,合成了49个全新荜拔酰胺衍生物。并进行了体外、体内抗肿瘤活性研究。
发现荜拔酰胺苯环上的三个甲氧基不是必需基团；荜拔酰胺C2位存在吸电基团卤素时,荜拔酰胺衍生物的体外抗肿瘤活性优于荜拔酰胺；而当C2位为供电基团吗啡啉时,荜拔酰胺衍生物的体外抗肿瘤活性基本消失。所有活性化合物对人肺正常细胞株MRC-5和人胚胎肺正常细胞W138都具有一定的选择性。
我们选择体外抗肿瘤活性优异的化合物PL-4和PL-23进行体内抗肿瘤活性研究。结果表明两个化合物均表现出优秀的体内抗肿瘤活性,其体内抑瘤率分别为48.58%和54.62%,优于荜拔酰胺。
其中化合物PL-4的活 ...