抑制DJ-1蛋白二聚合抗肿瘤化合物的虚拟筛选和结构优化及抗肿瘤抑制剂靶点选择性的计算模拟研究
DJ-1蛋白在人体内分布广泛,具有重要的生理功能。其结构中含有的半胱氨酸对氧化应激(OS)敏感。
研究表明,该蛋白表达量的变化和功能异常与一些疾病的发生与发展密切相关,如帕金森病、阿尔兹海默病、Ⅱ型糖尿病和肿瘤等。由于DJ-1蛋白在肿瘤增殖过程中的重要作用,有可能成为抗肿瘤药物的新靶点。
然而,本论文之前,还没有DJ-1蛋白活性配体研究报道。因此,开展DJ-1蛋白抑制剂的研究,测试其抑制肿瘤细胞活性,探索其抗肿瘤活性的药理机制,将对抗肿瘤药物新靶点的发现和新型抗肿瘤药物的研发具有理论指导意义。
本论文基于DJ-1蛋白的晶体结构开展计算机辅助虚拟筛选,通过抑制DJ-1蛋白二聚化的生化研究和抗肿瘤细胞活性测试,发现具有抗肿瘤细胞活性的DJ-1蛋白二聚体抑制剂的苗头化合物,并在此基础上,运用药物设计方法,开展结构优化和构效关系研究,发展具有良好抗肿瘤活性的DJ-1蛋白抑制剂。研究结果显示DJ-1蛋白是抗肿瘤药物研发的潜在新靶点。
本论文首先基于DJ-1蛋白的晶体结构,运用分子对接和分子动力学模拟的方 ...