以鬼臼毒素、喜树碱、毛兰素为底物的靶向抗肿瘤化合物的合成及活性研究
以活性天然产物为先导化合物,对其进行合成或结构修饰是发现抗肿瘤药物的重要途径之一。鬼臼毒素类化合物、喜树碱类化合物和毛兰素类化合物是植物界分布很广的三大类抗肿瘤天然产物。
本论文的研究工作主要是围绕这三类天然产物展开。综述了迄今为止天然二苯乙基类化合物的研究进展,具体从结构类型,植物来源、全合成、结构修饰及生物活性研究等方面来阐述,希望为二苯乙基类化合物药物设计与开发提供一定的参考。
为了寻找更加高效低毒和良好水溶性的鬼臼毒素类药物,本章主要进行了如下的设计与合成：(1)考虑到生物素具有较好的水溶性以及在人体内具有的特殊生理作用,以不同链长连接基把生物素接到鬼臼毒素上,合成了14个生物素鬼臼毒素酯化物。其中以4β直接相连接、4’甲氧基取代的化合物27(IC50=0.13-0.84μM)活性最好。
(2)考虑到葡萄糖代谢用于癌症的靶向治疗,以及HDAC抑制剂被用于抗癌药物的研究与开发,合成了21个4p-三唑葡萄糖基鬼臼毒素衍生物,其中化合物59(IC50=01.80-4.36μM)和65(IC50=0.59-2.90μM ...