海洋多肽类组织蛋白酶D抑制剂的设计、合成及结构优化
组织蛋白酶D(Cathepsin D,Cath D)在肿瘤细胞中高度表达,与肿瘤细胞的增殖、凋亡、衰老密切相关。CathD抑制剂被认为是开发新型抗癌药物的有效途径。本课题前期完成了具有Cath D抑制活性的天然产物Tasiamide B的全合成并设计合成了类似物TB-13,该类似物结合了Tasiamide B和含间苯二甲酸部分的磺酰胺特征,不仅显示出对BACE1的高效的抑制性,而且提高了Cath D对Cath E(6.2倍)和BACE1(9.8倍)的选择性。为了更好的阐明其中的构效关系,本文分别采用“1+2+4”策略、“2+1+1”策略、“1+3”策略、“1+1+4”策略及“2+1+4”策略合成了四个系列共8个化合物,其中包括B系列2个、C系列4个及D系列2个。
本论文参照Tasiamide的结构特点:含有多个聚酯结构,N-甲基化D-构型苯丙氨酸及活性必需的statin残基设计合成出苗头化合物XH-A1。从氨基酸单元出发,经过4步反应,高收率、高立体选择性地得到了带有保护基的(3S,4S)-4-氨基-3-羟基-5-苯基酸(Ahppa) ...