单克隆抗体是机体B细胞产生的一种免疫球蛋白（IgG），它能特异性地识别相应的抗原并与之结合，从而发挥预防和治疗疾病的作用。

    目前市场上用于治疗的所有完整的抗体分子均属IgG类。每一个抗体分子的母体结构是一致的，都含两条轻链，两条重链及糖基化的复杂四级结构；两条轻链，两条重链其间通过二硫键连接。轻链和重链靠近N端的约110个氨基酸变化较大，称为V区，V区可识别并特异性结合抗原。重链和轻链的V区各有3个区域的氨基酸高度可变，称为决定簇，也就是互补决定区（CDR）。不同抗体之间在结构上不同主要体现在很小的互补决定区（CDR）。正是CDR区的不同决定了不同抗体特异性及其所针对疾病靶点的差异。

    由于IgGl能有效介导Fc片段相关免疫功能及半衰期较长，故临床使用的大多数抗体都以IgG1为基本骨架。

    单克隆抗体具有良好的特异性和均一性。特异性能够有效降低体内交联反应并增强靶向性，特别适用于肿瘤、免疫性疾病等对药物作用靶向性要求很高的疾病治疗，更高的特异性意味着更好的治疗效果、更小的副反应与更短的治疗时间；均一性则保证了大规模产业化的需要。

    图1：抗体（IgG1）分子结构示意图

    杂交瘤技术：将小鼠脾脏浆细胞与骨髓瘤细胞在体外融合成为杂交瘤细胞，该细胞既具有浆细胞的抗体表达能力，又能像肿瘤细胞一样快速生长并无限分裂繁殖，因而可以用于大规模的抗体生产。

    图2:杂交瘤技术（HybridomaTechnology）

    早期单抗生产使用小鼠细胞，产生的鼠源单抗在进入人体后会被免疫系统认定为外源性蛋白。人体免疫系统产生的鼠源单抗为免疫目标的抗体（即人抗鼠抗体，humananti-mouseantibody，HAMA）不仅会中和鼠源单抗，缩短药物半衰期，影响药效，更会引发免疫反应，轻则出现红疹、风团；重则导致休克甚至威胁生命。

    通过抗体工程基因改造，使单抗和人体内的抗体分子具有尽可能相似的特性，抗体人源化。即从而逃避人免疫系统的识别，避免HAMA反应。

    按照人源化程度的不同，单抗药物可以分为鼠源单抗、嵌合单抗、人源单抗和全人单抗四类，而随着人源化比例的提高，药物不良反应的比例也在不断降低。

    从鼠源到全人源，单抗在患者体内人抗鼠免疫反应发生概率逐步降低，治疗效果和安全性逐步提高，因此全人源单抗是单抗发展的趋势。

    值得注意的是，随着人源化程度的提升，单抗制品的亲和力会逐渐下降，全人源化单抗制品的亲和力远远低于鼠源单抗。因此在保证消除人抗鼠反应的前提下提升单抗制品的亲和力，是单抗药物开发的核心技术壁垒，这方面需要大量的电脑模拟与试验摸索工作。

    图3:单克隆抗体分类

    鼠源单抗鼠源细胞瘤杂交技术，引发人抗鼠（HAMA）反应，对鼠源单抗分子产生严重破坏作用，使得其在人体中代谢过快，不仅会中和鼠源单抗，缩短药物半衰期，影响药效，更会引发免疫反应。

    人-鼠嵌合抗体在基因水平上将鼠源单抗的可变区和人抗体恒定区重构并在合适的宿主细胞中表达，其人源化低于80%，但HAMA反抗TNF-α。

    人源化抗体将鼠抗的CDR移植到人抗体的骨架区，保持了鼠单抗的抗原特异性，并最大限度地降低其异源性，形成改型抗体，HAMA反应更低。如Herceptin（Genetech）公司，抗HER2/neu抗体，用于治疗乳腺癌。

    全人源化抗体依靠转基因小鼠和噬菌体展示文库制备的抗体，其重链轻链都来自于人，不会引发人抗鼠反应；全人源化的同时保持特异性和亲和力是核心技术壁垒，需进行大量的电脑模拟与试验摸索工作。第一个全人抗体药物阿达木单抗（Humira）由Abbott开发，抗TNF-α抗体，于2001年上市，用于类风湿性关节炎新型单抗的类型：

    抗体-小分子药物偶联药物（ADC）

    单抗与小分子细胞毒性药物相偶联的靶向药物，是单克隆抗体发展的一个重要方向。细胞毒性药物以共价键和抗体偶联，进入肿瘤细胞后药物释放，达到靶向杀死肿瘤细胞的目的，大大提高了抗体对肿瘤的杀伤作用。

    双功能抗体(bispecificantibody)药物

    具有两个抗原结合位点的单克隆抗体，可以通过基因工程构建，也可以通过抗体文库两次筛选获得常用于肿瘤的免疫治疗，通过同时结合肿瘤细胞表面抗原和T细胞表面的CD3，实现T细胞对肿瘤细胞的高效杀伤。