维生素矿物质补充剂在防治阿尔茨海默病中的 临床应用：专家共识

   阿尔茨海默病(Alzheimer’S Disease，AD)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主要症状的中枢神经系统退行性疾病，占老年性痴呆症的60％～70％，临床上以进行性远近记忆力障碍、分析判断能力衰退、情绪改变、行为失常、意识模糊为特征，并以老年斑(senile plaque，SP)、神经元纤维缠结、颗粒细胞变性及B-淀粉样肽(B-amyloid peptide，AB)沉淀为主要病理改变。AD的病因和危险因素：(1)目前其病因并不明确，可能与遗传、病毒感染、炎症、免疫功能紊乱、神经递质障碍、血清维生素B12和叶酸水平等有关。 (2)年龄和性别是AD公认的危险因素。(3)目前许多研究认为：氧化应激和同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)可能是引起AD的一个重要危险因素。(4)近来研究也发现，AD与微量元素的代谢失调有密切关系。目前AD尚无特效治疗方法，但科学的饮食干预可以预防或延迟AD的发生和发展。

1 维生素和矿物质与AD相关性的流行病学证据及可能机制
1．1 AD的流行病学
   文献报道的AD患病率差别较大，但均显示随年龄增长而升高，65岁以上女性一生患AD的几率为12％一19％，同龄男性的发生几率为6％～10％。美国65岁以上人群现有近330万的AD患者，预计到2050年患者数将增至510万；欧洲AD的年龄标化患病率为4．4％；2001年Yamada等报道日本65岁以上人群AD患病率为2．1％，且女性高于男性；2003年Suh等报道韩国64～94岁老年人AD患病率为4．2％。我国AD患病率有增高趋势。1992年上海市55岁以上、60岁以上及65岁以上AD发病率分别为0．42％、0．56％和0．89％。广州75岁以上老年人AD患病率为7．49％，女性患病率约为男性的5倍。南京60岁以上老年人AD患病率为0．95％，农村(1．33％)高于城市(0．75％)。2004年于宝成等研究发现，我国军队老年人AD患病率为3．29％，平均发病年龄为77．4岁，且年龄每增加5岁，患病率约升高1倍。2005年北京、上海、西安、成都四个城市的流行病学调查显示：(1)采用post hoc相关矫正中文版简易智能状态量表(Chinese version of Mini-Mental State Examination)灵敏度后，年龄≥65岁者AD的总患病率为4．8％，女性(6．6％)高于男性(2．9％)。(2)AD的患病率随年龄每增加5岁，患病率几乎成倍增长，55～64岁、65～69岁、75—79岁、85—89岁年龄段人群的患病率分别为0．2％、1．2％、5．7％和23．3％。2008年闫芳等比较北京市某社区近20年的AD患病率，结果显示：(1)2004年AD患者数占老年痴呆的47．9％，与1997年(57．9％)相比有所下降，但无显著意义。(2)2004年65岁及以上人群AD的患病率为2．0％，与1997年(1．9％)相似。(3)1986年、1997年、2004年65岁及以上中、重度痴呆患病率分别为1．8％、1．9％和2．8％，但三者比较无显著性差异。AD的死亡率：世界各国报道不一，国内研究也不多。在发达国家AD是第4位的死亡原因；张明圆等对3531名65岁以上社区老年人的随访显示，AD年死亡率为17．68％；2005年洪震等一项随访40个月的大样本前瞻性研究显示，老年痴呆
的死亡率是6．06／1000人年，相比非痴呆组，痴呆组的生存概率急剧降低，AD导致死亡的相对危险度为1．71(95％CI：1．44～2．03)。

1．2 维生素和矿物质在AD发生、发展中的作用
   维生素和矿物质参与各种蛋白质和酶的生成，在神经递质的传导及脑功能的发育中起重要作用，营养不良、某些维生素和矿物质缺乏可能是AD发生发展的影响因素。
   AD患者血、脑脊液及脑组织中锌的含量均降低，脑组织中硒含量普遍下降，且血清维生素C、维生素B12、叶酸、锌水平显著低于同年龄段的健康人群(P<0．01)；与健康老年人相比，AD患者头发中锌、铁、钙等微量元素的含量均较低；与轻度AD患者或正常老年人相比，中重度AD患者血清叶黄素和B．胡萝卜素水平显著降低；另外，AD患者额叶、颞叶、海马、基底节区的锌含量普遍较同龄老年人脑组织中含量降低，且脑中某些部位的锌几乎被耗尽；而早期AD患者包括钙、锌、铁、维生素K、维生素A在内的多种维生素和矿物质摄人显著低于同龄正常老年人。这些维生素和矿物质在AD发生、发展中的可能作用机制如下：

β-胡萝卜素：是一种有效的抗氧化剂，有助于清除自由基，淬灭单线态氧和增强细胞间交流。

维生素C：有效的抗氧化剂，能清除氧化应激过程中产生的自由基和脂质过氧化物，保护生物膜的完整性，其强抗自由基作用可有效地消除急性应激反应状态时自由基对神经细胞的损害，从而具有保护神经细胞的作用。

维生素E：可以通过多种途径达到防治AD的效果：(1)作为强抗氧化剂能有效地对抗自由基脂质过氧化作用，保护神经细胞，抑制Aβ的产生和沉积；(2)可以通过调节与AD发病有关的炎性因子影响中枢神经系统和外周的炎性反应，缓和脑中SP形成时引起的炎症反应；(3)调节细胞的信号传导，抑制与AD相关的信号级联反应；(4)促进海马和皮层中生长抑素神经元的恢复。

叶酸：可以增加对预防AD有益的w-3不饱和脂肪酸的浓度，并在脑部维生素B12、蛋氨酸、L-酪氨酸、乙酰胆碱的代谢中有重要作用，能降低Hcy水平。叶酸缺乏与海马神经修复功能受损和增加其对AB毒性的敏感性有关。

维生素B12：维持神经系统的正常功能，与叶酸一起降低Hcy水平。

维生素K：是哺乳动物脑中鞘脂类代谢的必需营养素，在调解脑部磺基转移酶和受体酪氨酸激酶的活性中有重要功能，其缺乏可能参与AD的发病机制。

钙：钙离子在神经元膜的兴奋性及基因表达的进程中发挥各种功能，参与神经细胞的发育、分化、损伤、修复和死亡的过程；钙稳态失调是加速AD病理变化的关键因素。

镁：作为细胞内主要的阳离子之一，是各种酶反应的辅助因子，能与钾、钙等元素协同维护心肌和防止动脉硬化，从而增强脑的血流量，有利于AD防治。

铜：是Cu-Zn超氧化物歧化酶(superoxide dimutase，SOD)的组成部分。

锌：是许多蛋白质、核酸合成酶的成分，在髓鞘形成和脑成熟过程中有重要作用，具有保护生物膜、增强核酸蛋白质和糖代谢、提高机体抗自由基氧化能力，是Cu-Zn SOD的组成部分。

锰：能激活单磷酸腺苷，在脑神经递质中起调节作用，是Mn-SOD的组成部分。

硒：作为人体必需的微量元素广泛分布于人脑中，发挥抗氧化，清除脂质过氧化物和自由基的作用，其含量降低可阻碍自由基清除，引起自由基对神经细胞的毒性作用，是谷胱甘肽过氧化物酶的组成部分。
2 维生素和矿物质在AD防治中的作用

2．1 多种维生素和矿物质与AD的发生发展的I临床研究
   AD早期就可见氧化应激升高，并随病情的进展而加剧。有证据表明：Hcy水平超过14 umol／L，患老年痴呆的危险加倍；血浆Hcy每升高5 umol／L，患AD的风险增加40％。因此，具有抗氧化作用的微量营养素(如维生素A、维生素E、维生素C、β-胡萝卜素、锌等)，以及与Hcy代谢密切相关的叶酸、维生素B12、维生素B6等B族维生素可通过抗氧化或降低Hcy对AD的发生发展起到一定的防治作用。

2．1．1 维生素
   血清维生素B12水平低于正常范围1／3者发生AD的可能性是其他人的4倍，血清叶酸水平较低者发生AD的可能性是其他人的3倍，增加叶酸摄入能显著降低AD的发生危险。
   维生素B12或叶酸水平低下(维生素B12≤150 pmol／L，叶酸≤10 nmol／L)者发展为AD的危险是维生素B12或叶酸水平较高者的2倍，血浆维生素B12水平升高可降低与Hcy相关的痴呆或非痴呆认知功能损害。
   增加维生素C和维生素E的摄入或联合补充维生素C和维生素E有助于降低AD的发生危险。芝加哥健康与衰老组织研究发现饮食中的维生素E含量高(>10.4 mg／d)与含量低(<7.0 mg／d)者相比AD发病率降低70％。
   接受维生素E(2000 U／d)治疗的AD患者住院及死亡等终末事件被推迟，可延迟病情进展达4～6个月。一项包含14 000例女性的研究结果显示：联合补充维生素C和维生素E与大脑认知能力的较好的电话测试结果有关，并且维生素C和维生素E补充剂使用的持续时间与患者较好的认知能力相关。
   大量摄取维生素C、维生素E、维生素B12、维生素B6、叶酸及不饱和脂肪酸和鱼类与AD低风险相关。老年人体内B族维生素水平不足与认知功能丧失和AD的发生有关。饮食中的烟酸对AD和年龄相关的认知功能下降有保护作用。

2．1．2 矿物质
   通过食物补锌能显著延缓AD患者认知能力的下降。Aβ的沉积会降低脑组织中铜和铁的浓度，降低过氧化氢、氧化应激和神经元破坏的形成，提示补充铜和铁可能对AD有益。

2．1．3 多种维生素矿物质之间存在协同作用
   维生素C能使其他抗氧化营养素如维生素E再生；维生素E可以减少细胞氧化损伤并调控细胞内钙、镁浓度的平衡；硒与维生素E具有协同抗氧化作用。因此，联合补充多种维生素和矿物质可能优于单独补充。

2．2 多种维生素和矿物质可用于防治AD
   多种维生素矿物质参与神经系统的发育和AD中氧化应激反应的过程，有助于清除自由基，防止脂质氧化物和自由基在脑中的沉积。因此，合理补充维生素矿物质，尤其是具有抗氧化营养功能的营养素可能有助于预防或延缓AD的发生。

3 专家共识
3．1 AD患者往往存在某些维生素矿物质缺乏和微量元素失衡。
3．2 某些维生素或矿物质缺乏可能引发AD的发生和发展。
3．3 补充某些维生素矿物质，尤其是含有抗氧化作用的多种维生素矿物质补充剂，可能降低AD的发生危险或延缓其进程。

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