对抗亨廷顿舞蹈症的新思路
2019年10月30日，来自复旦大学的科学家们在《自然》杂志上发表论文，介绍了一种对抗亨廷顿舞蹈症的新思路。
亨廷顿舞蹈症是一种罕见的遗传疾病，发病率不到万分之一。之所以被叫作“亨廷顿舞蹈症”，是因为美国科学家乔治·亨廷顿（George Huntington）在19世纪的时候，详细描述了这一类病患，发现患上这种病的人运动机能下降，手脚会出现无法控制的震颤、抖动和摇晃。
现在我们知道，这些患者体内有一个名叫Htt的基因出现了异常，多出了很多个由DNA碱基C-A-G组成的重复。C-A-G三个碱基，对应的氨基酸是谷氨酰胺，代号Q。因此，Htt基因就会生产出一个含Q量特别大的异常蛋白质。这种蛋白质在大脑的神经细胞内会彼此聚集形成沉淀，杀死神经细胞，从而逐渐出现从情绪到智力，从运动机能到说话能力的衰退。
从这个意义上说，亨廷顿舞蹈症虽然发病率不高，但是发病机理和症状，都和其他更为常见的神经退行性疾病，比如帕金森氏症和阿尔茨海默症，有相当程度的相似。
根据我的描述你肯定能想到，想要治疗亨廷顿舞蹈症，其实思路是现成的——把那个含Q量特别高的异常蛋白质给弄没了，病就治好了。但是说说简单，做起来可真的是谈何容易。特别让人挠头的是，这个发生了异常的Htt基因原本是干啥的？这个含Q量高的异常蛋白质又是怎么聚集起来杀死神经细胞的？即便是这些基本的生物学问题，我们仍然没有什么头绪，这就让药物开发变得更加棘手了。
而这一次，复旦大学的科学家们决定干脆绕过这些问题，直接简单粗暴的消灭含Q量高的这个坏蛋白。通过大规模筛选，他们找到了一个化学物质。这个化学物质的特性有点像双面胶，能够一头黏住坏蛋白，一头黏住专门负责降解蛋白质的细胞内垃圾处理厂，这样一来就可以硬生生地把坏蛋白拖到垃圾处理厂消灭掉了。他们也证明，在亨廷顿舞蹈症的动物模型上，这种分子双面胶能够有效地改善疾病症状。
不过我还是得强调一下，这项研究主要是证明了这种技术路线的可行性，距离真正用这种分子双面胶来治疗人类患者可能还有一段相当长的距离。比如说，我们总得进一步优化这种化学物质的结合能力，总得在不同的动物模型上证明它的药效和安全性才行吧？当然了，考虑到亨廷顿舞蹈症长期以来根本无药可治，我还是相当看好这项技术、这个发现的应用前景的。
而在更大的背景上看，利用类似的手段，将特定的疾病蛋白质强行拖拽到细胞垃圾处理厂去降解掉，是最近药物开发中一条相当热门的技术路线。毕竟，异常蛋白质的出现是很多疾病最直接的发病原因。所以，这种简称为PROTAC的技术，很可能越来越多的出现在各路媒体的头条新闻当中。
（论文来源：Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT-LC3 linker compounds, Li Z et al, Nature, 2019）