与肿瘤发生和进展相关的重要信号通路有：

    JAK-STAT信号通路由酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT三部分组成。许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素、IFN（干扰素）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF（血小板衍生因子）等。JAK-STAT信号通路中某些成分的变化与癌变相关，例如，HER2/neu以及EGFR在乳腺癌和胃癌中高度表达，对有丝分裂高度敏感，从而促进肿瘤细胞增殖。

    PI3K/AKT信号通路通过激素受体、酪氨酸激酶受体以及细胞因子等对许多细胞内外信号产生应答。AKT的过表达也存在于乳腺癌、卵巢癌及甲状腺癌等癌症。

    MAPK/ERK信号通路。肿瘤细胞中常见RAS、RAF变异导致细胞过度增殖，例如RAS变异出现在约45%的结肠癌以及约90%的胰腺癌中，而RAF变异则出现在约2/3的黑素瘤中。因此，MAPK/ERK信号通路已经成为一个重要的癌症治疗靶点。

    从已获批的小分子靶向药物来看，靶点主要集中在：EGFR、VEGFR、BCR-ABL、BRAF。从全球在研的小分子靶向药物看，除了JAK-STAT信号通路抑制剂保持火热外，PI3K/AKT和MAPK/ERK信号通路抑制剂也有大量产品处于临床研究中。PI3K、Akt、MEK、c-Met、CDK4/6、Hedgehog通路都是较为热门的靶点。

    肿瘤以外的小分子靶向药物还主要集中在JAK抑制剂领域。主要是JAK与疾病相关的机理研究的相对较为清楚。anus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3/。前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。

    目前已经有2个JAK抑制剂获批上市，分别为：Incyte/诺华的Ruxolitinib，和辉瑞的托法替尼（Tofacitinib）。有多个JAK抑制剂处于临床中，如礼来用于治疗类风湿的LY3009104、赛诺菲用于治疗骨髓纤维变性的SAR302503(TG101348)都处于临床Ⅲ期。随着疾病机理的深入研究，预计未来除肿瘤以外的小分子靶向药物会越来越多出现。

    受益于分子生物学、基因组学研究、计算机辅助设计等进步，小分子靶向药物的开发周期在缩短。

    以伊马替尼的研发历程为例。1960年，Nowell和Hungerford首次在慢性粒细胞性白血病（CML）患者的白血病细胞中发现了费城染色体(Ph染色体)。1973年Rowley确定费城染色体为9号染色体与22号染色体的易位；1982年Annelies证实易位产生的BCR-ABL融合基因为导致CML的原因。2001年5月，伊马替尼获批由于CML的一线治疗，从发现费城染色体算起时间跨越了41年。

    而辉瑞的Crizotinib仅用了4年的时间。与以往通过大通量筛选化合物为主的研发手段不同，辉瑞科学家根据相关蛋白激酶的空间结构成功设计出克唑替尼的主体结构。2007年，在NSCLC中发现间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排，由于受到了非小细胞肺癌EGFR突变患者受益于酪氨酸激酶抑制剂的启发，克唑替尼的临床开发转而集中于针对ALK阳性非小细胞肺癌患者，crizotinib迅速成功发展为第一个对ALK进行靶向治疗的药品，这一明确方向促使全球临床开发和注册流程的显著提速。这种利用生物标记富集患者人群的创新方法使得整个新药的研发过程大大缩短。crizotinib于2011年获批用于治疗(VysisALKBreak-ApartFISH探针试剂盒)诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的NSCLC。

    表1：靶向药物开发周期缩短