以BRAF为靶点的抗肿瘤化合物的设计、合成、优化及生物学研究
近年来,随着从细胞、分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识,一些在肿瘤产生及发展中发挥重要作用的关键信号通路及膜受体、激酶等生物大分子得以揭示,使得针对这些肿瘤特异性分子靶标设计低毒高效的抗肿瘤药物成为可能。促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路是细胞内最重要的信号通路之一,BRAF是MAPK通路中的关键成员,大约8%的人类肿瘤被发现伴有V600E突变BRAF (BRAFV600E),从而导致下游MEK-ERK信号通路持续异常激活,对肿瘤的生长、增殖、侵袭和转移至关重要。
因此,BRAFV600E是当今抗肿瘤药物研发的热门靶标。本课题针对BRAFV600E设计、筛选新型的特异性抑制剂用作新型抗BRAFV600E突变肿瘤药物,首先引入计算机虚拟对接筛选得到与BRAFV600E激酶ATP结合位点具有良好结合能力的待选化合物6个,然后经由体外BRAFV600E激酶抑制活性筛选得到3个具有3,5-二芳基吡唑啉骨架的先导化合物：水杨酰胺衍生物Hit1、脲衍生物Hit4、烟酰胺衍生物Hit5,它们的IC50BRAFV600E分别为7 ...