阿加曲班——国内未受重视    阿加曲班是凝血酶竞争性抑制剂，能够可逆地与凝血酶活性位点结合，对凝血酶有较强的抑制作用。药物进入机体后起效快，停药后很快恢复的特点使得阿加曲班即使过量也能很快自然恢复凝血功能。作用不依赖于体内的抗凝血酶，极低浓度时即可抑制由凝血酶所致的纤维蛋白形成和血小板凝聚。阿加曲班出血并发症发生率比较低，而抗血栓形成的特异性较高，对于身体正常凝血功能小，故而导致出血并发症的危险很小，且代谢不受肝功能影响。阿加曲班主要用于发病48小时内的缺血性脑梗死急性期病人的神经症状改善和慢性动脉闭塞症。虽然本品安全性较高，但是由于原研药物在国内推广不力，阿加曲班在国内市场很小。IMS显示2011年阿加曲班国内销售额仅有2500万，基本为天津药物研究院的达贝独占。三菱制药的诺保思泰销售额逐年下降，份额萎缩。
    重组水蛭素——国内尚无上市产品
    重组水蛭素可以同凝血酶形成非共价化合物，直接抑制凝血酶作用。一般用于II型肝素诱导的血小板减少症，因为通过肾脏代谢，肾功能不全患者剂量和输注速度需要降低。国内尚无成熟产品上市。研究单位包括复旦大学，军事医学科学院，重庆富进生物医药公司等。因为水蛭素抗原性较强，易引起患者过敏反应。比伐芦定是水蛭素类似物，因为疗效类似而其抗原性低于水蛭素，故目前水蛭素不再是抗凝药物发展的重点方向。
    比伐芦定——信立泰的下一张王牌
    比伐芦定是合成的20肽水蛭素衍生物，是凝血酶直接、特异、可逆的抑制剂，无论凝血酶处于血液循环还是与血栓结合，本品均可与其催化位点和阴离子结合位点发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性，但是其作用短暂而可逆。比伐芦定临床上主要是用作心脏介入治疗患者的肝素代用品，其适应症如下：
    美国：
    与阿司匹林联合用于接受经皮冠状动脉腔内血管成形术的不稳定心绞痛患者
    应用于接受经皮冠脉介入治疗患者，包括肝素诱导的血小板减少症和血栓症，
    欧洲：
    急性冠脉综合症患者接受PCI治疗作为抗凝剂
    ST段抬高的心梗患者接受PCI治疗作为抗凝剂
    比伐芦定在各国指南中的地位：
    美国表1：ACCF/AHA/SCAIPCI指南

    欧洲表2：ESCST段抬高的急性心梗指南PCI围手术期抗凝

    表3：ESC心肌血运重建指南可选抗凝方案

    总结各国指南可以发现比伐芦定应用于心梗/冠脉综合症患者PCI抗凝治疗证据充分，尤其是在高危缺血患者中，比伐芦定在疗效与肝素类似的基础上，大大降低了出血的风险，比伐芦定在这一细分领域很有前景。TheMedicinesCompany于90年代从Biogen公司获得比伐芦定专利权，目前是比伐芦定原研药物专利所有者。其产品Angiomax（比伐芦定）销售额在2012年突破5亿美元，2013年第一季度销售额达1.43亿美元，环比增长13.3%。按照其销售趋势，预计将来几年仍将保持稳定增长。本产品专利将在2019年到期，预计其销售额峰值可能超过10亿美元。
    图1：Angiomax销售额增长情况

    信立泰的泰加宁（比伐芦定）为国产比伐芦定，目前在国内为独家产品，规格为250mg/支，目前尚未进入医保，其中标价格在2771-2905元/支，相比肝素和低分子肝素价格要高出许多，这是限制其临床大范围推广的一个重要因素。2012年我国PCI手术数量为33万例，假设其中40%患者为高危缺血或高危出血患者，则适合使用比伐芦定的患者数约13万例，假定每个患者PCI过程中使用一支比伐芦定，则整个市场规模约4亿，假设我国PCI数量每年增长15%-20%，那么在明年或者后年市场规模将超过5亿。国内目前深圳万乐，江苏豪森，常州四药等也有比伐芦定产品尚在注册中，考虑到泰加宁为3.1类新药，有4年的新药监测期，其他厂家产品上市最快也要到2015年。信立泰是否能利用这几年时间充分做好泰加宁的招标和进院工作，建立起先发优势，而不至于受到其他仿制品上市的冲击，尚有待进一步观察。考虑到今年全国医保目录重新修订工作有望在下半年重启，如果泰加宁能够进入新修订的全国医保目录，将有助于产品快速放量。

凝血酶直接抑制剂应用领域分析：http://www.tianinfo.com/news/news5863.html